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不做人的小剪刀相关技术背景科普大白话版（第1页）

众所周知，dna是一种遗传物质。它由四种较为简单的脱氧核糖核苷酸分子组成，每个分子上都携带着名为碱基的标签，所以我们就干脆用这四种标签来指代这四种分子，分别为腺嘌呤a、鸟嘌呤g、胞嘧啶c、胸腺嘧啶t。这四种核苷酸分子首尾相连形成了超长链条，就像一个个金属圈嵌套形成的长铁链，使得dna分子呈现出细长的纤维形态。dna根据碱基互补原则，由两条单链螺旋缠绕组成。由于碱基之间的氢键具有固定的数目和dna两条链之间的距离保持不变，使得碱基配对必须遵循一定的规律:a一定与t配对，g一定与c配对。这就是碱基互补原则。这些紧密排列的碱基，用极其晦涩难懂的语言记录着生命的蓝图。在每一次生命的繁衍过程中，两条dna长链都会解离螺旋构型各自为营，遗传信息就是这样代代相传、永不湮灭的。这些由氢、氧、碳、氮、磷等最简单的元素组成的平淡无奇的化学物质，在亿万年间，始终流淌的地球生命河道里。它们就像世代珍藏的族谱，将先辈们的特征和记忆代代流传，成就了子子孙孙与生俱来的骄傲和荣光。早在百年前，孟德尔、埃弗里、赫尔希-蔡斯等伟大的科学家们，就已经证明了dna是遗传物质，是生命繁衍生息的关键。但人类作为一种高级生命，对dna的探索，并不会止步于此。70年前，弗朗西斯·克里克提出了遗传物质决定生物性状的过程——中心法则。“中心法则”的核心内容是：dna通过转录和翻译两个步骤来指导蛋白质的生产，进而决定了我们长得多高、单眼皮还是双眼皮、擅长音乐还是运动。其中，转录指依据dna双链中的一条链，依据碱基互补配对原则，生产出信使rna。而翻译指将信使rna中的碱基排列解码，每三个碱基对应一个氨基酸。多个氨基酸脱水缩合形成肽链，肽链又折叠成为蛋白质。于是，形形色色的dna便决定了形形色色的物种和形形色色的人。作为世界上最复杂的生命，人类繁衍进化了几十亿年。而这些由10的23次个原子组成、以纳米为空间尺度、以微米为空间尺度在三维时空中运动和发展的物体的全部秘密，都线性地储藏在区区30亿个碱基对组成dna中。可以说，dna是世界上信息密度最高的物质。在不到1微克的重量中，浓缩了一个生命的过去、现在和将来。对于渴望理解生命奥义的的我们而言，dna就像建筑师的蓝图，提供了解析和探索生命的指南。在过去的几十年间，遗传学手段帮助我们理解了许多人类基因的功能。当我们发现某个疾病患者体内存在某个基因的功能缺失，便自然而然地将这个基因与他的疾病联系在一起。比如白化病、血友病，甚至更为复杂的某些癌症和代谢疾病，都可以用如此简单的手段加以研究。紧接着，我们马上也可以想象，如果有一天我们能够改造基因，就能消灭某些顽疾，甚至是增强某些机能。于是我们真的这么做了。在过去的50年间，多种基因编辑相继诞生，让我们真正成为了生命的设计师，能够修改生命的蓝图，从而治愈某些疾病。首先，要从crispr技术说起，因为这一个，最为有趣，也最为传奇。早年间，一些科学家在研究大肠杆菌的时候，偶然间发现它的基因组dna上有一些看起来怪里怪气的重复结构：有一段29碱基的序列反复出现了5次，两两之间都被32个碱基形成的看起来杂乱无章的序列隔开了。大家都知道，dna作为遗传物质，它的功能就是通过“中心法则”生产蛋白质。要么直接生产，要么辅助生产，而这种串联起来的重复结构看上去两者都挨不上边。几年后，科学家弗朗西斯科?莫西卡在另一种细菌——地中海嗜盐菌里又一次发现了这种古怪的重复序列。大肠杆菌和地中海嗜盐菌，从生活环境到进化历史都毫无相似之处可言，这让他十分疑惑。于是他在海量的微生物中继续寻找，竟然在20种不同微生物中都发现了类似的重复dna结构，把它们命名为crispr。显然，crispr不可能是偶然现象，它一定是有着非常重要乃至性命攸关的生物功能。因为自然选择不允许这么多毫不相干的物种，同时保留一段相同的废物dna。经过漫长的研究，他终于发现，这些dna序列不止存在于细菌中，而是和许多病毒的基因组序列高度一致。是细菌在基因组里收藏了这些病毒不同角度的快照。这些携带着某种病毒信息的crispr序列具有病毒疫苗的功能，可以让细菌免于被这种病毒入侵。如果把这种crispr转移到另一种细菌中，也同样能让新的细菌具有免疫力。小主，这个章节后面还有哦，，后面更精彩！和人类的免疫功能类似。细菌会把细胞内存在的所有dna都一一抓来和crispr序列仔细比对，一旦发现两者完全一致，就意味着病毒在细胞内出现了，于是立刻启动防御机制。crispr就是细菌的记账本，每一次遭到病毒入侵，就会把这个病毒的特征记到本本上，用于秋后算账。当那个不知好歹的东西再一次现身时，便以最快地速度，重拳出击。具体来说，crispr序列会被首先转录成rna分子，称为向导rna。这个向导rna会和细胞内的某种名为cas的蛋白质结合，形成一种核糖核蛋白复合物，简称为rnp。rnp会像哨兵一样在细胞里勤勤恳恳地终日巡逻。而这位哨兵寻找的对象，就是任何一段能够和向导完美配对的dna分子。一旦两者相遇，哨兵就会启动cas蛋白的切割功能，将这段dna切成一个个小的片段，成功地把敌人给碎尸万段了。这时，可能有人要问了，细菌里的crispr和人类的基因编辑有什么关系呢？那些可怜的遗传病患者，他们的dna与正常dna通常只有几个或几十个碱基不一样，要想修正他们的基因组，就要精确地定位到不一样的地方。否则，只放一些小剪刀进去对着dna长链乱剪乱切，这人肯定就活不了了。所以，如何生产一个gps，让剪刀找到正确的目标再剪，是一个重要的技术难题。而细菌crispr系统里的向导rna就是这个难题的答案。如果我们能够在体外合成特定的向导rna，并让它能够特异性识别某些dna片段，问题不久迎刃而解了吗？于是，crispr技术便应运诞生了。经过一众科学家十余年的努力，我们可以任意地合成向导rna和cas蛋白，由它们俩组成的人工rnp可以通过多种方式被导入细胞，被向导rna带到正确的地方，再下剪子。但是，可能有人要问了，如果这把带gps的剪子如此好用，我们现在又为什么依然要受到那些基因缺陷疾病的困扰？为什么没有人造生物？为什么没有实现基因飞升？这时因为，这些可爱的小剪子，有着一些致命的缺陷。首先，由于各方面的限制，向导rna不能太长，通常也就是20来个碱基对的长度。要知道，人类dna上可是有30亿碱基对，区区长度为20的碱基片段，可能在dna长链中随处可见。所以这些可爱的小剪刀在发挥作用时，也可能也同时剪到其它奇奇怪怪的地方，造成各种乱七八糟的突变，导致细胞死亡。其次，小剪刀在发挥作用时，需要目标基因的上游存在一个特定的短的碱基序列，我们称之为pa序列。如果实际操作中，目标基因上游到处都没有pa序列，那么即使小剪刀找到了正确位置，也无法咔嚓一刀剪下去。最后，小剪刀也是有脾气的。有时，它的gps没有找到完全匹配的dna片段，但小剪刀就是想剪。于是它便会随便找一段类似的dna片段，咔嚓一下剪下去。然后转身就走，深藏功与名。以上三种情况，在专业术语里，叫做“脱靶”。小剪刀很好用，但奈何小剪刀经常不做人。因此，这项技术的实际效果，目前来说并不理想。：（）四进制造物主