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众所周知,dna是一种遗传物质。它由四种较为简单的脱氧核糖核苷酸分子组成,每个分子上都携带着名为碱基的标签,所以我们就干脆用这四种标签来指代这四种分子,分别为腺嘌呤a、鸟嘌呤g、胞嘧啶c、胸腺嘧啶t。这四种核苷酸分子首尾相连形成了超长链条,就像一个个金属圈嵌套形成的长铁链,使得dna分子呈现出细长的纤维形态。dna根据碱基互补原则,由两条单链螺旋缠绕组成。由于碱基之间的氢键具有固定的数目和dna两条链之间的距离保持不变,使得碱基配对必须遵循一定的规律:a一定与t配对,g一定与c配对。这就是碱基互补原则。这些紧密排列的碱基,用极其晦涩难懂的语言记录着生命的蓝图。在每一次生命的繁衍过程中,两条dna长链都会解离螺旋构型各自为营,遗传信息就是这样代代相传、永不湮灭的。这些由氢、氧、碳、氮、磷等最简单的元素组成的平淡无奇的化学物质,在亿万年间,始终流淌的地球生命河道里。它们就像世代珍藏的族谱,将先辈们的特征和记忆代代流传,成就了子子孙孙与生俱来的骄傲和荣光。早在百年前,孟德尔、埃弗里、赫尔希-蔡斯等伟大的科学家们,就已经证明了dna是遗传物质,是生命繁衍生息的关键。但人类作为一种高级生命,对dna的探索,并不会止步于此。70年前,弗朗西斯·克里克提出了遗传物质决定生物性状的过程——中心法则。“中心法则”的核心内容是:dna通过转录和翻译两个步骤来指导蛋白质的生产,进而决定了我们长得多高、单眼皮还是双眼皮、擅长音乐还是运动。其中,转录指依据dna双链中的一条链,依据碱基互补配对原则,生产出信使rna。而翻译指将信使rna中的碱基排列解码,每三个碱基对应一个氨基酸。多个氨基酸脱水缩合形成肽链,肽链又折叠成为蛋白质。于是,形形色色的dna便决定了形形色色的物种和形形色色的人。作为世界上最复杂的生命,人类繁衍进化了几十亿年。而这些由10的23次个原子组成、以纳米为空间尺度、以微米为空间尺度在三维时空中运动和发展的物体的全部秘密,都线性地储藏在区区30亿个碱基对组成dna中。可以说,dna是世界上信息密度最高的物质。在不到1微克的重量中,浓缩了一个生命的过去、现在和将来。对于渴望理解生命奥义的的我们而言,dna就像建筑师的蓝图,提供了解析和探索生命的指南。在过去的几十年间,遗传学手段帮助我们理解了许多人类基因的功能。当我们发现某个疾病患者体内存在某个基因的功能缺失,便自然而然地将这个基因与他的疾病联系在一起。比如白化病、血友病,甚至更为复杂的某些癌症和代谢疾病,都可以用如此简单的手段加以研究。紧接着,我们马上也可以想象,如果有一天我们能够改造基因,就能消灭某些顽疾,甚至是增强某些机能。于是我们真的这么做了。在过去的50年间,多种基因编辑相继诞生,让我们真正成为了生命的设计师,能够修改生命的蓝图,从而治愈某些疾病。首先,要从crispr技术说起,因为这一个,最为有趣,也最为传奇。早年间,一些科学家在研究大肠杆菌的时候,偶然间发现它的基因组dna上有一些看起来怪里怪气的重复结构:有一段29碱基的序列反复出现了5次,两两之间都被32个碱基形成的看起来杂乱无章的序列隔开了。大家都知道,dna作为遗传物质,它的功能就是通过“中心法则”生产蛋白质。要么直接生产,要么辅助生产,而这种串联起来的重复结构看上去两者都挨不上边。几年后,科学家弗朗西斯科?莫西卡在另一种细菌——地中海嗜盐菌里又一次发现了这种古怪的重复序列。大肠杆菌和地中海嗜盐菌,从生活环境到进化历史都毫无相似之处可言,这让他十分疑惑。于是他在海量的微生物中继续寻找,竟然在20种不同微生物中都发现了类似的重复dna结构,把它们命名为crispr。显然,crispr不可能是偶然现象,它一定是有着非常重要乃至性命攸关的生物功能。因为自然选择不允许这么多毫不相干的物种,同时保留一段相同的废物dna。经过漫长的研究,他终于发现,这些dna序列不止存在于细菌中,而是和许多病毒的基因组序列高度一致。是细菌在基因组里收藏了这些病毒不同角度的快照。这些携带着某种病毒信息的crispr序列具有病毒疫苗的功能,可以让细菌免于被这种病毒入侵。如果把这种crispr转移到另一种细菌中,也同样能让新的细菌具有免疫力。小主,这个章节后面还有哦,,后面更精彩!和人类的免疫功能类似。细菌会把细胞内存在的所有dna都一一抓来和crispr序列仔细比对,一旦发现两者完全一致,就意味着病毒在细胞内出现了,于是立刻启动防御机制。crispr就是细菌的记账本,每一次遭到病毒入侵,就会把这个病毒的特征记到本本上,用于秋后算账。当那个不知好歹的东西再一次现身时,便以最快地速度,重拳出击。具体来说,crispr序列会被首先转录成rna分子,称为向导rna。这个向导rna会和细胞内的某种名为cas的蛋白质结合,形成一种核糖核蛋白复合物,简称为rnp。rnp会像哨兵一样在细胞里勤勤恳恳地终日巡逻。而这位哨兵寻找的对象,就是任何一段能够和向导完美配对的dna分子。一旦两者相遇,哨兵就会启动cas蛋白的切割功能,将这段dna切成一个个小的片段,成功地把敌人给碎尸万段了。这时,可能有人要问了,细菌里的crispr和人类的基因编辑有什么关系呢?那些可怜的遗传病患者,他们的dna与正常dna通常只有几个或几十个碱基不一样,要想修正他们的基因组,就要精确地定位到不一样的地方。否则,只放一些小剪刀进去对着dna长链乱剪乱切,这人肯定就活不了了。所以,如何生产一个gps,让剪刀找到正确的目标再剪,是一个重要的技术难题。而细菌crispr系统里的向导rna就是这个难题的答案。如果我们能够在体外合成特定的向导rna,并让它能够特异性识别某些dna片段,问题不久迎刃而解了吗?于是,crispr技术便应运诞生了。经过一众科学家十余年的努力,我们可以任意地合成向导rna和cas蛋白,由它们俩组成的人工rnp可以通过多种方式被导入细胞,被向导rna带到正确的地方,再下剪子。但是,可能有人要问了,如果这把带gps的剪子如此好用,我们现在又为什么依然要受到那些基因缺陷疾病的困扰?为什么没有人造生物?为什么没有实现基因飞升?这时因为,这些可爱的小剪子,有着一些致命的缺陷。首先,由于各方面的限制,向导rna不能太长,通常也就是20来个碱基对的长度。要知道,人类dna上可是有30亿碱基对,区区长度为20的碱基片段,可能在dna长链中随处可见。所以这些可爱的小剪刀在发挥作用时,也可能也同时剪到其它奇奇怪怪的地方,造成各种乱七八糟的突变,导致细胞死亡。其次,小剪刀在发挥作用时,需要目标基因的上游存在一个特定的短的碱基序列,我们称之为pa序列。如果实际操作中,目标基因上游到处都没有pa序列,那么即使小剪刀找到了正确位置,也无法咔嚓一刀剪下去。最后,小剪刀也是有脾气的。有时,它的gps没有找到完全匹配的dna片段,但小剪刀就是想剪。于是它便会随便找一段类似的dna片段,咔嚓一下剪下去。然后转身就走,深藏功与名。以上三种情况,在专业术语里,叫做“脱靶”。小剪刀很好用,但奈何小剪刀经常不做人。因此,这项技术的实际效果,目前来说并不理想。:()四进制造物主
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